Erfahrungen mit der Behandlung von verschiedenen Tumoren mit Toceranib (Palladia©) bei Hunden

Welche Tumorarten werden inzwischen mit Toceranib behandelt? Welche Erfahrungen gibt es?

Der Wirkstoff Toceranib ist für die Behandlung von Mastzelltumoren bei Hunden zugelassen worden (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/veterinary/EPAR/palladia#product-information-section). Bei den verschiedensten Tumoren wurde Toceranib über das eigentliche Einsatzgebiet Mastzelltumor der Haut hinaus eingesetzt (umgewidmet). Dabei sind bisher eine Reihe von Erfahrungen aufgezeichnet worden. Dies findet sich in der Auswertung von Frezoulis und Harper: Dafür wurden 28 Studien mit 122 Verweisen einbezogen. Die überwiegende Anzahl an Studien beschäftigte sich mit der Behandlung mit Toceranib bei Neuroendokrinen Tumoren, Analdrüsenkarzinomen und Osteosarkomen. Für viele andere Tumorarten wurden nur ein oder zwei Studien gefunden. Diese und weitere Literatur soll hier ausgewertet werden.

Zulassungskriterien und Zielrichtungen von Masitinib und Toceranib

Masitinibmesylat (Masivet ©, AB Science, Paris, Frankreich) erhielt 2008 die Marktzulassung in Europa. Obwohl es in erster Linie auf den c-KIT-Rezeptor (Tyrosinkinase) abzielt, wirkt es auch auf andere Rezeptoren der Zelloberfläche. Dazu zählen der Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR), der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) und die Tyrokinase Lyn.  Lyn  ist an der  Phosphorylierung von Tyrosin beteiligt, das in Proteinen eingebaut ist. Die zugelassene Indikation für Masitinib war die Behandlung von nicht resektablen oder rezidivierenden Patnaik-Grad-2/3-Mastzelltumoren mit einer nachgewiesenen KIT-Mutation.

Toceranib-Phosphat (Palladia©, Zoetis, Michigan) wurde 2009 von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Wie bei Masitinib war das primäre Ziel KIT, aber andere „Off-Target“-Wirkungen umfassten die Wirkung auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (VEGFR2), PDGFR und Flt3 (Oberflächenrezeptor mit intrazellulärer Tyrosinkinase-Aktivität) .Das Molekül wurde in Abstimmung mit Sunitinib entwickelt, einem weiteren Tyrosinkinase-Inhibitor, der für die Anwendung in der Humanmedizin bei Nierenzellkarzinomen (RCC), gastrointestinalen Stromatumoren und neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse zugelassen ist. Die Zulassung für Toceranib gilt für nicht chirurgisch entfernbare oder rezidivierende -Mastzelltumoren des histologischen Grades 2/3 (nach Patnaik). Der KIT-Mutationsstatus muss nicht bestimmt werden.

Aufgrund dieser von Frezoulis und Harper zitierten weitergehenden Wirkmechansimen von Masitinib und Toceranib wurde dann, vor allem für Toceranib, die Umwidmung auf andere Tumorarten vorangetrieben.

Analdrüsenadenokarzinom

Für den Einsatz von Toceranib bei Analdrüsentumoren muss beachtet werden, daß  es sich dabei leider um einen hoch metastasierenden Prozess handelt. Eine hohe Anzahl (26 bis 96 % der Tiere) sind bereits metastasiert bei  der ersten Vorstellung) handelt. Es ist davon auszugehen, dass eine zytotoxische Chemotherapie einer Metastasenbildung  nach einer Analdrüsen-Operation, wenn überhaupt, nur in geringem Umfang  vorbeugt. Studien haben gezeigt, dass  Analdrüsenkarzinome viele Zielmoleküle von Toceranib  exprimieren. Dazu zählen KIT, PDGFR und VEGFR. Dies macht das Analdrüsenkarzinom zu einem idealen Kandidaten für einen Toceranibeinsatz.

Eine Vielzahl von Studien erlaubt folgendes Gesamtbild zur Behandlung mit Toceranib beim Analdrüsenkarzinom:  Die Wirksamkeit von Toceranib scheint in der adjuvanten, nur unterstützenden, Situation begrenzt zu sein. Es gibt aber einen klinischen Nutzen in der schweren Erkrankheitssituation. Dies gilt für die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit. Dadurch verlängert sich die Überlebenszeit bei Hunden mit metastasierter Analdrüsen-Krankheit.

Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)

Es gibt bisher kein Behandlungsschema (standard of care) für die Therapie von GIST beim Hund. Wegen der Erfahrungen beim Menschen mit Imatinib (First Line) und Sunitinib (nach Imatinib-Resistenz) wurde über eine Behandlung des caninen Gastrointestinalen Stromatumors mit Toceranib nachgedacht. Der Therapieansatz beim Hund mit Toceranib wurde im begrenzten Umgang genutzt. Insgesamt wurden 4 Tiere behandelt, davon hatte einer (von drei in der Studie) eine komplette Remission. Diese hielt  mindestens 36 Wochen an. In einem anderen Bericht wird über ein metastasiertes, nicht resezierbares GIST des Zäkums mit Metastasierung in Leber, Lymphknoten, Lunge und Mesenterium berichtet. Hier wurde bei dem erkrankten Tier eine komplette Remission nach 9 Monaten gesehen. Eine Langzeitverfolgung des Falles erfolgte nicht.

Osteosarkom

Das Osteosarkom der Gliedmaßen beim Hund ist eine hochaggressive metastatische Erkrankung, bei der ungefähr 90 % der erkrankten Tiere innerhalb des ersten Krankheitsjahres sterben. Die zytotxische Chemotherapie zeigt nur einen eingeschränkten Effekt auf die Metastasierung des Tumors. Bekannte Veränderungen von Tyrosinkinase-Zellmolekülen finden sich an MET(Proto-Oncogene Receptor Tyrosine Kinase)-, IGF-1R (Insulin like growth Factor)- und HER2 (Human Epithel Growth 2)-Rezeptoren. Diese  sind aber keine Ziele für die tierärztlich genutzten Tyrokinaseinhibitoren! Bei verschiedenen Studien wurde nur in wenigen Fällen eine stabile Erkrankung (stable disease) – nämlich bei 0-17% der Hunde gefunden. Aus diesem Grund wird der Einsatz von Toceranib bei metastasierenden Osteosarkomen nicht empfohlen.

Neuroendokrine Tumoren

Bei neuroendokrinen Tumoren handelt es sich um eine relativ uneinheitliche Gruppe von Tumoren mit unterschiedlicher biologischer Wirkungsweise. Es handelt sich um Tumoren, die auf ein Signal des Nervensystems hin, Hormone ins Blut abgeben. Neuroendokrine Tumoren zeigen eine variable Metastasierungsrate. Die meisten dieser Tumoren sprechen auf eine zytotoxische Chemotherapie nicht gut an, wenn es bereits zu einem metastasierenden Krankheitsgeschehen gekommen ist. Analdrüsenkarzinome bei Hunden weisen häufig eine neuroendokrine Differenzierung auf, was einige Kliniker dazu veranlasst hat, den Einsatz von Tyrokinasehemmern bei anderen neuroendokrinen Tumoren zu untersuchen. Dies wurde durch Studien untermauert, die eine variable Tyrokinase-Expression bei neuroendokrinen Tumoren gezeigt haben. Dadurch werden neuroendokrine Tumoren  zu einem möglichen Ziel für Toceranib.. Auch aus der Humanonkologie gibt es Hinweise auf den Einsatz von Tyrokinasehemmern bei diesen Tumoren. Hier die Darstellung des heutigen Wissens für die einzelnen Tumorarten:

  1. Herzbasistumoren (vermutliche Chemodektome)
    Nach heutigem Wissen scheint Toceranib bei Hunden mit Verdacht auf ein Chemodektom in Ermangelung anderer Behandlungsmöglichkeiten eine gute Option zu sein.
  2. Insulinome
    In einer Studie hatten Hunde mit Insulinom einen deutlichen Überlebensvorteil durch die Behandlung mit Toceranib. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit von Toceranib bei Hunden mit mikroskopischem, metastasierendem und rezidivierendem Insulinom zu belegen. Da Sunitinib in der Humanmedizin für die Behandlung von endokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse zugelassen ist, sind weitere Studien im Veterinärbereich erforderlich, um die Wirksamkeit von Toceranib bei dieser neoplastischen Erkrankung zu ermitteln.
  3. Phäochromozytom
    Bei einer kleinen retrospektiven Studie wurde bei allen fünf untersuchten Hunden eine klinische Besserung bei einem Phäochromozytom durch die Gabe von Toceranib gesehen. Toceranib könnte demnach als Behandlungsoption für Hunde mit dieser Tumorart in Betracht gezogen werden. Dies umso mehr, weil diese Tumorart schlecht auf eine zytotoxische Chemotherapie anspricht. Dies entspricht den Erkenntnissen aus der Humanmedizin. Dort geht man davon aus, dass das Ansprechen auf Tyrokinasehemmern über die Hemmung von PDGFR und VEGFR erfolgt. Weitere Studien sind aber bei Hunden forderlich.
  4. Schilddrüsenkarzinom
    Es sind einige Studienergebnisse zum Einsatz von Toceranib bei Schilddrüsenkarzinomenvorhanden. Da sie in der Regel schlecht auf zytotoxische Chemotherapie ansprechen, muss man daran denken,  dass Toceranib auch für Hunde im fortgeschrittenen Krankheitsstadium eine gute Therapieoption sein könnte.

Lymphom

Auch zum Thema Lymphom beim Hund wurden Anstrengungen unternommen die Nutzung von Toceranib in die Behandlungen einzuführen. Wegen der häufig sehr enttäuschenden Erfahrungen mit zytotoxischer Chemotherapie wurden verschiedene Studien veranlasst, um Toceranib bei der Lymphombehandlung und auch der Behandlung von Rezidiven einzusetzen.  PDGF-B (in T-Zell- Lymphomen) und VEGF und VEGFR-1 scheinen bei Hunden mit Lymphomen überexprimiert zu sein und stellen daher potenzielle therapeutische Ziele dar. Die Zahl der untersuchten Hunde war bei den bisherigen Studien begrenzt. Außerdem wurden verschiedene Arten von Lymphomen in den Studien gleichzeitig behandelt.. Daher ist es schwierig, eine Empfehlung für den Einsatz von Toceranib bei Hunden mit Lymphomen abzugeben. Weitere prospektive Studien mit homogeneren Patienten-populationen sind erforderlich, um eindeutige Ergebnisse zeigen zu können.

Nierenzellkarzinom

Der Einsatz von Tyrosinkinase-Hemmern ist bei Human-Patienten mit Nierenzellkarzinom gut beschrieben worden. Insbesondere Sunitinib wurde in Phase-II-Studien bei Patienten mit unbehandeltem, metastasiertem Nierenzellkarzinom untersucht und bietet ein längeres medianes progressionsfreies Überleben im Vergleich zu IFN-a, das bis dahin als Standard-Erstlinientherapie galt, obwohl sich das Gesamtüberleben zwischen den beiden Wirkstoffen nicht unterschied. Es wurde daher von der FDA für die Behandlung dieser Art von Neoplasie beim Menschen zugelassen.
Bei Hunden wurde der Behandlungsstandard für Nierenzellkarzinome im fortgeschrittenen Stadium noch nicht festgelegt. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Nierenzellkarzinome bei Hunden auf Tyrosinkinase-Inhibitoren, einschließlich c-KIT und VEGFR, ansprechen. Eine retrospektive Studie erfüllte die Einschlusskriterien für die aktuelle Übersichtsarbeit. In dieser Studie wurden 10 Hunde ausschließlich chirurgisch behandelt (mediane Zeit zur Progression: 182 Tage) und acht Hunde chirurgisch und mit Toceranib in der mikroskopischen adjuvanten Einstellung (mediane Zeit zur Progression: 256 Tage). Der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch signifikant. Diese Studie könnte ein Hinweis auf die Verwendung von Toceranib als adjuvante Behandlungsmöglichkeit beim Nierenzellkarzinom des Hundes sein.

Adenokarzinom

In einer retrospektiven Studie wurde der Einsatz von Toceranib bei der Behandlung von Adenokarzinomen verschiedener Lokalisationen untersucht:

  1. Lungenadenokarzinom – es wurden 22 Hunde in die Untersuchung eingeschlossen; von diesen Fällen wurden 12 nur mit einer Operation behandelt (mediane Zeit zum Fortschreiten: 145 Tage), während 10 mit einer Operation und Toceranib für die Metastasen- und Rezidivvorbeuge behandelt wurden (mediane Zeit: 191 Tage). Der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch signifikant.
  2. Dünndarmadenokarzinom – es wurden 24 Hunde eingeschlossen; 12 wurden nur mit einer Operation (median: 302 Tage) oder mit einer Operation und Toceranib für Metastasen- und Rezidivvorbeuge (median: 380 Tage) behandelt. Der Unterschied zwischen den Gruppen war ebenfalls statistisch signifikant.

Die Ergebnisse dieser Studie weisen auf den positiven Nutzen der Verwendung von Toceranib in der adjuvanten Behandlung von Adenokarzinomen bei Hunden hin.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit wurde beim Adenokarzinom des Pankreas, der Bauchspeicheldrüse, in einem anderen Fallbericht vorgestellt.

Nasentumoren

  1. Nasenkarzinom: Da es nur begrenzte Erkenntnisse über den Einsatz von Toceranib beim Nasenkarzinom des Hundes gibt, ist es zum jetzigen Zeitpunkt schwierig, die Anwendung zu empfehlen. Es kann jedoch eine Option bei metastasierter Erkrankung sein, wenn andere Chemotherapien versagt haben oder wenn eine Strahlentherapie nicht möglich ist. Für das Stirnhöhlenkarzinom sind aber inzwischen positive Erfahrungen vorhanden. Dort wurde Toceranib zusammen mit Meloxicam eingesetzt.
  2. Plattenepithelkarzinom: In einer Fallserie von drei Hunden mit Plattenepithelkarzinom der Stirnhöhle zeigte ein Hund ein dauerhaftes partielles Ansprechen mit Toceranib und Piroxicam, nachdem die Erkrankung nach der Anwendung von Carboplatin und Piroxicam fortgeschritten war. Ein Fortschreiten der Erkrankung wurde 160 Tage nach Beginn der Behandlung mit Toceranib festgestellt.

Übergangszellkarzinom der Blase

Auch das Übergangszellkarzinom der Harnblase exprimiert nachweislich PDGFRβ und wäre daher ein vielversprechendes Ziel für Tyrosinkinasehemmer. Diese theoretische Möglichkeit des Einsatzes konnte aber bisher in keiner Studie gezeigt bzw. bewiesen werden.

Hepatozelluläres Karzinom

Der VEGF-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der Zellproliferation bei Menschen mit hepatozellulärem Karzinom (HCC).  Sorafenib ist dabei ein Tyrosinkinasehemmer, der in der Humanmedizin zur Behandlung von fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom eingesetzt wird. Eine retrospektive Fallserie von sechs Hunden, die mit Sorafenib behandelt wurden, wurde gefunden. Diese Studie wurde nicht ordnungsgemäß zu Ende geführt. Auf der Grundlage dieser Teilergebnisse könnte Toceranib als Option für Hunde mit inoperablem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom in Betracht gezogen werden. Es sind weitere Studien mit einer längeren Nachbeobachtungszeit erforderlich.

Karzinomatose, Mesotheliom

Bei etwa 60 Prozent der Hund, die mit klinischen Erscheinungen einer Karzinomatose oder eines Mesothelioms behandelt wurden konnte zumindest ein zeitweiser Krankheitsstillstand mit Toceranibgabeerreicht werden. Bei einem Drittel der ermittelten Patienten kam es sogar zu einer teilweisen bis völligen Remission der Veränderungen (auf Zeit).

Prostatakarzinom

Prostatakarzinomzellen sind nachweislich in der Lage, verschiedene angiogene Faktoren gleichzeitig zu exprimieren und können die Tumorproliferation und Angiogenese in einer parakrinen und autokrinen Reaktion steigern.

Die bekannten Ergebnisse zeigen aber, dass die Überlebenszeit von Hunden, die mit NSAIDs und Toceranib behandelt wurden, im Vergleich zu Hunden, die nur mit NSAIDs (nichtsterioidale Schmerzmittel) behandelt wurden, statistisch nicht signifikant verändert war. Es ist daher wahrscheinlich, dass die krebshemmende Wirkung auf die Verwendung von NSAIDs zurückzuführen ist. Damit kann kein Vorteil für Toceranib zum jetzigen Zeitpunkt bei der Behandlung des Prostatakarzinoms erkannt werden.

Thymom

Auf der Grundlage eines einzigen Fallberichts ist es schwierig, den Einsatz von Toceranibphosphat bei Thymuskarzinomen des Hundes zu empfehlen, und es sind weitere Studien erforderlich.

Antiangiogenische Behandlung

Einer der grundlegenden Prozesse, die das Tumorwachstum ermöglichen, ist die Angiogenese, d. h. das Wachstum neuer Blutgefäße zur Versorgung des Tumors. Die Blockierung der Angiogenese ist daher ein attraktives Ziel, um das Tumorwachstum zu verhindern. Sowohl VEGF als auch PDGF spielen eine wichtige Rolle bei der Förderung der Angiogenese, und die Hemmung dieser Faktoren durch Tyrokinasehemmer könnte eine nützliche Behandlungs-Strategie für Tumore sein, die auf konventionelle Therapien nicht ansprechen.

  1. Hämangiosarkom
    Das Hämangiosarkom  wäre theoretisch ein attraktives Ziel für eine antiangiogene Behandlung, da es schlecht auf eine zytotoxische Chemotherapie anspricht und die viszerale Form der Krankheit ein hohes Metastasierungspotenzial aufweist. Hämangiosarkome bei Hunden exprimieren VEGFR, FGFR und PDGFR, und bei Hunden mit viszeralen Hämangiosarkomen wurde ein hoher VEGF-Plasmaspiegel festgestellt. Bei einer Studie mit der Therapie mit Toceranib nach Doxirubicingabe wurde keine Verbesserung der Überlebensrate im Vergleich zu Hunden festgestellt, die in früheren Studien unterschiedliche Chemotherapieprotokolle erhalten hatten. Es konnten bei einer weiteren Studien keine Zusammenhänge zwischen dem Grad des Hämangiosarkoms und dem Vorhandensein der Kinasen Ki-67C und Ki-67Li gefunden.
  2. Lymphangiosarkom
    Verschiedene Vascular Endothelial Growth Factoren (VEGFs) sind an der Lymphagiogenese beteiligt, weshalb dieser Signalweg ein vielversprechendes Ziel für die Behandlung von Lymphangiosarkomen mit Tyrokinasehemmern sein könnte. Es wurden aber keine prospektiven oder retrospektiven Studien gefunden werden, so dass es schwierig ist, eine endgültige Empfehlung für die Behandlung von Hunden mit Lymphangiosarkomen mit Toceranib zu geben.

Literatur:
Frezoulis P, Harper A (2022): The role of toceranib phosphate in dogs with non-mast cell neoplasia: A systematic review, Vet Comp Oncol 2022:20:362-371, doi:10.1111/vco12799
Gardner HL, London CA, Portela RA, et al. (2015): Maintenance therapy with toceranib following doxorubicin-based chemotherapy for canine splenic hemangiosarcoma.BMC Vet Res. 2015;1–9:131.

Gedon J et al (2023): Frontal sinus carcinoma in forty-one dogs (2001-2022). https://doi.org/10.1111/vco.12880

London C et al (2012): Preliminary evidence for biologic activity of toceranib phosphate (Palladia®) in solid tumors, doi: 10.1111/j.1476-5829.2011.00275.x

Brigandi E et al (2024): Prognostic impact of Ki-67 in canine splenic hemangiosarcoma: A preliminary study, DOI: 10.1177/03009858231225507

Fuertes-Recuero M (2024): Pancreatic adenocarcinoma treated with surgical resection, toceranib phosphate and firocoxib in a dog: a case report, https://doi.org/10.1007/s11259-024-10349-5

Hicks KA et al (2024): Retrospective evaluation of toceranib phosphate (Palladia) in the treatment of canine carcinomatosis and mesothelioma, https://doi.org/10.1111/vco.12972

Bestrahlung des Abdomens

Hunde, die gleichzeitig eine Bestrahlung des Bauches und eine Behandlung mit Toceranib erhielten zeigten signifikant mehr Nebenwirkungen als die Gruppe von Hunden, die nur eine Bestrahlung erhielten. Durchschnittlich erhielten die Hunde 2,5 mg/kg Toceranib jeden zweiten Tag. Dabei wurden beurteilt: Durchfallepisoden, Fressunlust und Erbrechen. Dies zeigt das erhebliche Ausmass von Störungen im Magen-Darm-System durch die Toceranib-Gabe. Auch in einer weiteren Untersuchung wurde die Bestrahlungsbehandlung zusammen mit Toceranib als mit erheblichen Nebenwirkungen behaftet eingestuft.

Quellen: Prebble AR et al (2022): Increased Incidence of gastrointestinal toxicity in canine cancer patients treated with concurrent abdominal radiation therapy and toceranib phosphate, Vet Comp Oncol 2022:20:142-153, doi:10.1111/vco.12756

Keyerleber MA et al (2022): Pilot study evaluating the tolerability of a 3 Gy × 10 daily fraction 3D-conformal palliative radiation therapy protocol plus toceranib for the treatment of measurable carcinomas in the dog.https://doi.org/10.1111/vru.13139

 toceranib und Chemotherapie

Die gleichzeitige Nutzung von Toceranib und Chlorambucil zeigte eine sehr hohe Zahl an Nebenwirkungen bei den behandelten Hunden. insgesamt ist nach den Ergebnissen das Benefit dieser Kombination fraglich.

Quelle: Lai Y (2024): Retrospective Safety Evaluation of combindes Chlorambucil and Toceranib for tthe treatment of different solid tumours in dogs, https://doi.org/10.3390/ani14233420

Mammatumor

Dieser Behandlungsplan wird bei Patienten mit enzündeten Mammatumor (Inflammatory Mammary cancer), der nicht operabel ist, vorgeschlagen:

  1. Low dose Cyclophosphamid
  2. Cox2 Hemmer (verschiedene Präparate)
  3. Toceranib 2,4 bis 2,7 mg jeden 2. Tag

Alonso-Miguel D et al (2022): Clinical outcome of dogs diagnosed with canine inflammatory mammary cancer treated with metronomic cyclophosphamide, a cyclooxygenase-2 inhibitor and toceranib phosphate, Vet Comp Oncol. 2022:20:179-188

Nasenkarzinom – Toceranib und Bestrahlung

Zusammen mit Bestrahlung werden deutlich längere Überlebenszeiten gefunden – im Gegensatz zu einer alleinigen Toceranib- oder Bestrahlungsbehandlung. Allerdings wurden vermehrt Nebenwirkungen bis hin zu Grad 3 Nebenwirkungen unter der Kombinationstherapie gefunden. Vor allem wurde Magen-Darm-Symptome notiert.

Ehling TJ et al (2022): A prospective, multi-centre, Veterinary Radiation Therapy Oncology Group study reveals potential efficacy of toceranib phosphate (Palladia) as a primary or adjuvant agent in the treatment of canine nasal carcinoma, Vet Comp Oncol:2022:20:293-303, DOI: 10.1111/vco.12776

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