Propranolol zur Behandlung von Hunden mit Hämangiosarkom

Eine interessante neue Behandlungsmöglichkeit von Hämangiosarkomen findet sich mit dem Wirkstoff Propranolol. Auf der Online-Herbsttagung der Veterinary Cancer Society stellte Erin Dickerson (Associate Professor, Veterinary Clinical Sciences Department, University of Minnesota, St. Paul, MN) den Wirkmechanismus von Propranolol und ihre Versuche mit diesem Wirkstoff bei Hämangiosarkomen vor.

Propranolol

• verändert den Metabolismus von Hämangiosarkomzellen
• Es vermindert die Resistenz gegen Chemotherapie
• Unterdrückt die Aktivität der Mitochondrien
• Akkumuliert in Lysosomen

Lysosomen sind zum Teil verantwortlich für die Resistenz gegen Chemotherapie, da sie das Kontrollzentrum des Zellmetabolismus sind. Propranolol blockt die Proliferation der Zelle durch die Hemmung des Zellzyklus. Gleichzeitig aktiviert es den Transkriptionsfakor EB. Es kommt zum Stillstand des Zellzyklus durch das Hochregulieren von p21. P21 besitzt die Fähigkeit, bei  Beschädigungen der DNA den Zellzyklus anzuhalten.

Propranolol vergrößert weiterhin die Lysosomgrösse und die Anzahl an Lysosomen.  Lysosome regulieren die Homeostase der Zelle. Sie blockieren normalerweise Autophagie und Endozytose. Weiterhin reichert sich Cholesterol in Endolysosomen an.

Adipozyten unterstützen normalerweise den Zellmetabolismus von Hämangiosarkomzellen. Allerdings blockiert Propranolol die Aufnahme von Fettsäuren der Adipozyten.

Die ersten Versuche erfolgten zusammen mit der Gabe von Doxirubicin und Vinblastin. Dabei konnten erhöhte intrazelluläre Doxirubicinwerte unter Propranololgabe gefunden werden. Deshalb wurde eigentlich eine Synergie zwischen Chemotherapie und Propranolol vermutet.

Aber die Quintessenz des Vortrages zum Hämangiosarkom ist:

• Propranolol blockiert das Tumorwachstum wie Doxorubicin
• Deshalb könnte es als Einzelarzneimittel bei Hämangiosarkomen wirksam sein und genutzt werden

Dosierungen, die untersucht wurden:

Es wurden drei verschiedene Versuchsgruppen gebildet, und zwar mit einer täglichen Gabe von 0,8, 1 oder 1,3 mg pro kg Körpergewicht täglich. Dabei ist die letztere Dosierung höher als bei der kardialen Indikation. Empfohlen wird die mittlere Dosierung von 1 mg täglich. Bei dem Auftreten von Nebenwirkungen kann 0,8 mg verwendet werden.

Ammons erweitert die Palette der mit Propranolol zu behandelnden Tumoren unter anderem auf alle Weichteilsarkome.

Quellen:
Dickerson E (2021): Using Propranolol to treat canine hemangiosarcoma: Lessons learned and new directions, Presentation VCS Online Conference
Saha J (2021): Propranolol Sensitizes Vascular Sarcoma Cells to Doxorubicin by Altering Lysosomal Drug Sequestration and Drug Efflux

Ammons DT (2023): Chronic adrenergic stress and generation of myeloid-derived suppressor cells: Implications for cancer immunotherapy in dogs, https://doi.org/10.1111/vco.12891