Untersuchungen zur Wirkung eines neuen Inhibitors auf das kanine Melanom

Pevonedistat (MLN4924) ist ein wirksamer und selektiver NEDD8-Inhibitor, der zur Tumorbehandlung für den Menschen, z.B. für das Mantelzell-Lymphom (MCL) oder bei Melnomerkrankungen, untersucht und eingesetzt wird. Nedd8 (engl. neural-precursor-cell-expressed developmentally down-regulated 8 ) ist ein Eiweiß, das im Verlauf der sogenannten Neddylierung an andere Eiweiße angehängt wird. Dadurch werden verschiedene Vorgänge in einer Körperzelle gesteuert:

Das NEDD8-regulierte Neddylierungssystem ist für den regulierten Abbau intrazellulärer Proteine mit wichtigen zellulären Funktionen beim Krebszellwachstum, Apoptose, Angiogenese und Metastasierung verantwortlich.

Beim menschlichen Melanom führt die Hemmungswirkung von Pevonedistat zur Induktion von DNA-Replikation, S-Phase Zellzyklus-Arrest, DNA-Schädigung und Apoptose.

Studie zur Wirkung beim kaninen Melanom

Ziel einer Studie von Wood et al. war es, diese Anti-Krebs-Wirkung von Pevonedistat (MLN4924) auf Zelllinien des malignen Melanoms beim Hund und auf Patientenproben zu bewerten und die zugrunde liegenden Mechanismen aufzuklären. Hunde-Melanom-Zelllinien und primäre Zellen aus Patientenproben wurden nach Inkubation mit unterschiedlichen Konzentrationen von MLN4924 oder Dimethylsulfoxid auf ihre Zelllebensfähigkeit untersucht. Apoptose-, Zellproliferations- und Seneszenz-Assays wurden durchgeführt, um die zugrunde liegenden Mechanismen der MLN4924-vermittelten Anti-Tumor-Wirkungen zu untersuchen. Die Genexpression von sieben zuvor identifizierten deregulierten Genen im menschlichen Melanom wurde in empfindlichen vs. resistenten Proben verglichen. Die Behandlung mit MLN4924 reduzierte die Lebensfähigkeit von Melanomzelllinien und Primärproben von Hunden in einer dosis- und zeitabhängigen Weise signifikant. MLN4924 förderte die Zellapoptose und hemmte das Zellwachstum durch Induktion der DNA-Replikation und Zellseneszenz. Während die Mehrzahl der Hunde-Melanom-Proben eine Empfindlichkeit im nanomolaren Bereich zeigte, waren allerdings einige Proben gegen die Behandlung resistent. Die Modulation der P21-Spiegel korrelierte mit der Empfindlichkeit der Melanomzellen bei Hunden. P21 ist ein Eiweiß bei Säugetieren. Es besitzt beispielsweise die Fähigkeit, bei Beschädigungen der DNA den Zellzyklus anzuhalten.

Wegen der positiven Ergebnisse der Studie schlagen die Wissenschaftler vor, MLN4924 weiter in seiner Wirkung bei der Behandlung des Melanoms bei Hunden zu erforschen.

Quelle: Wood, EA et al. (2020) Pevonedistat targeted therapy inhibits canine melanoma cell growth through induction of DNA re‐replication and senescence, Vet Comp Oncol.18:269-280